El 1931 fou secretari general d'Esquerra Republicana de Catalunya. Diputat a les Corts Constituents espanyoles del 1931, fou conseller de Governació i de Sanitat sota la presidència de Francesc Macià, i durant la guerra civil de 1936-1939, conseller de Serveis Públics, Economia i Finances, i Cultura. Exiliat a França el 1939, en dimitir el President Josep Irla fou elegit President de la Generalitat a l'exili a l'ambaixada de la República Espanyola a Mèxic l'any 1954. Després de la mort del general Franco el 1975, el 1977 fou cridat a Madrid pel President del Govern Adolfo Suárez i negocià d'acord amb les forces polítiques de Catalunya el restabliment de la Generalitat que tingué lloc l'octubre del mateix any amb la constitució d'un govern d'unitat nacional.

Tarradellas havia mantingut la institució a l'exili i representava la continuïtat històrica. Fou l'únic governant del temps de la República Espanyola (1931- 1939) que retornà per exercir funcions de govern en la democràcia reinstaurada.

Les eleccions al Parlament de Catalunya el març de 1980 varen marcar la fi del seu mandat. A l'abril, el Parlament elegí com a President de la Generalitat a Jordi Pujol.