L'any 1400, la Diputació del General, l'òrgan de govern del país del segle XIV al XVII, va adquirir un immoble al call major de Barcelona per instal·lar-hi la seu definitiva. La casa havia estat propietat, successivament, d'un poeta, un cirurgià, un tresorer i un canvista i dels seus respectius hereus. Pràcticament no queda res de les edificacions originals, sobre les quals es va anar aixecant un edifici de nova planta d'estil gòtic, sota la direcció de l'arquitecte Marc Safont, un dels més reconeguts en aquell moment a Catalunya.
Posteriorment, des del segle XVI, el Palau ha sofert ampliacions i transformacions en funció de les necessitats de cada període històric. La façana principal, per exemple, és d'estil renaixentista i la va dissenyar l'artista Pere Blai. Del mateix estil artístic són el Pati dels Tarongers i la Cambra Daurada, dos dels espais més emblemàtics del conjunt.
La imposició del Decret de Nova Planta el 1716 va provocar l'abolició de la Diputació del General i la seva seu va ser ocupada per l'Audiència, que en va alterar la distribució d'alguns espais. Dues campanyes d'obres, el 1734 i el 1768, van servir per ampliar la capella i l'edifici gòtic i per coronar el campanar, entre altres reformes.
El 1822 s'hi va allotjar la Diputació Provincial, que va compartir l'espai, primer, amb l'Audiència, fins al 1908, i després, amb la Mancomunitat de Catalunya, del 1914 al 1925. Això va obligar a ampliar i modificar la distribució d'algunes estances amb la construcció d'envans. D'aquesta època daten l'escala d'honor, de l'arquitecte Romà Prats i Montlló, i l'estàtua eqüestre de Sant Jordi afegida a la façana de Pere Blai, obra del tarragoní Andreu Aleu i Teixidor.
En èpoques més recents, el Palau de la Generalitat va restar sense canvis significatius, donada la complexa situació històrica, que va endarrerir la incorporació de l'art modern i d'avantguarda. Durant els anys 70, es va adquirir més d'un centenar d'obres, sobretot d'estil figuratiu. Més endavant, peces d'artistes contemporanis, com ara Antoni Clavé, Joan Hernández Pijuán o Antoni Tàpies han contribuït a embellir les sales de la seu del Govern català.
Entre d'altres, destaquen les pintures de Joaquim Torres-Garcia (1912-1916), a la sala que porta el seu nom; el bust d'Enric Prat de la Riba, obra de Joan Borrell (1918), al Pati dels Tarongers; les pintures de Montserrat Gudiol (1974), de Jordi Alumà (1976, a l'antic Arxiu de Comptes) i d'Antoni Tàpies (1989, a la Sala de reunions del Govern); l'escultura de bronze de sant Jordi, de Frederic Marès (1976, al Saló de Sant Jordi); el relleu de J. M. Subirachs (1976), a l'entrada del pont neogòtic que enllaça el Palau amb la residència del president de la Generalitat o Casa dels Canonges; i els bustos dels presidents Francesc Macià (1983) i Lluís Companys (1990), fets pel mateix escultor.